Los inhibidores de las cinasas se clasifican en diferentes tipos (del Tipo I al Tipo V) dependiendo del sitio de unión y de la conformación espacial que adopta la cinasa diana cuando está unida a ellos. La mayor parte de los inhibidores de tirosina cinasa aprobados son de Tipo I o II; sin embargo, en el análisis estructural por cristalografía de rayos X se ha observado que lenvatinib cuenta con un nuevo modo de unión para la inhibición de la cinasa, el Tipo V, que se distingue del utilizado por los compuestos existentes. Además, el análisis cinético ha confirmado que lenvatinib logra una inhibición rápida y potente de la actividad cinasa, lo cual podría ser debido a su novedoso modo de unión[7],[8]
Sobre everolimus
Everolimus está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
Everolimus es un tratamiento recomendado por las directrices de la National Comprehensive Cancer Network como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células renales no extirpable avanzado o metastásico.
Es un tipo de tratamiento denominado inhibidor de la transducción de señales. Los inhibidores de la transducción de señales interrumpen algunas de las señales en el interior de las células que hacen que estas crezcan y se dividan. Everolimus impide que una proteína concreta, denominada mTOR, funcione correctamente. mTOR controla otras proteínas que activan el crecimiento de células cancerosas. Por lo tanto, everolimus ayuda a interrumpir el crecimiento del cáncer o puede ralentizarlo.[7]
Sobre el carcinoma de células renales avanzado
El carcinoma de células renales se origina en el revestimiento de los túbulos contorneados proximales, los túbulos del riñón que filtran la sangre y eliminan los productos de desecho. Los únicos tumores de riñón que no se incluyen en la definición de CCR son los de la pelvis renal y los uréteres.[8]
El tratamiento estándar para el carcinoma de células renales metastásico o avanzado es un tratamiento con fármacos dirigidos a moléculas, diseñado para interferir con las moléculas específicas imprescindibles para el crecimiento y la progresión tumoral. A pesar de esto, continúa siendo una enfermedad para la que los pacientes disponen de muy pocas opciones de tratamiento.[10]
Sobre Eisai Co., Ltd.
Eisai Co., Ltd. es una compañía farmacéutica líder mundial basada en la investigación y el desarrollo que tiene su sede en Japón. Define su misión corporativa como "pensar ante todo en los pacientes y en sus familias y mejorar los beneficios que proporciona la asistencia sanitaria", que llamamos la filosofía del cuidado de la salud humana (human health care, hhc). Los más de 10.000 empleados que integran nuestra red global de instalaciones de I+D, centros de fabricación y filiales de comercialización trabajan por materializar nuestra filosofía hhc a través de productos innovadores en diferentes áreas terapéuticas que presentan grandes necesidades médicas no cubiertas, incluidas la oncología y la neurología.
Como compañía farmacéutica global, nuestra misión se hace extensiva a pacientes de todo el mundo, mediante nuestra inversión y participación en iniciativas basadas en la colaboración que buscan mejorar el acceso a los medicamentos en los países en desarrollo y emergentes.
Si desea más información sobre Eisai Co., Ltd., visite nuestro sitio web http://www.eisai.com.
Sobre los estudios presentados en la AACR
Mitsuhashi et al - resumen n. 3262
- Se analizaron los efectos de lenvatinib, everolimus y su combinación en la
señalización intracelular activada por VEGF o FGFb, en células endoteliales de vena de
cordón umbilical humano (HUVEC), mediante la técnica de western blot. Los efectos de
la combinación de lenvatinib y everolimus en la proliferación inducida por VEGF y FGFb
o en la formación de tubos de HUVEC se examinaron con índices de combinación (IC).
- Las actividades antitumorales se analizaron en los modelos KP-1/VEGF o KP-1/FGF, donde
la angiogénesis tumoral y el crecimiento tumoral inducidos por VEGF o FGF aumentaron
en ratones lampiños debido a sobreexpresión de VEGF o FGF en células KP-1 de cáncer de
páncreas humano.
- Lenvatinib inhibió la fosforilación impulsada por VEGF o FGFb de Erk1/2 (Thr202/Tyr204)
, S6K (Thr389) y S6K (Thr421/Ser424) y S6 (Ser235/Ser236), lo que indica inhibición de
ambas vías, MAPK y mTOR-S6K-S6.
- Everolimus inhibió la fosforilación de S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) y S6
(Ser235/Ser236), pero no de Erk1/2.
- La combinación mostró mayor inhibición para la fosforilación de S6K (Thr421/Ser424) y
S6 (Ser235/Ser236) que cada fármaco en monoterapia.
- La actividad inhibidora de la combinación en varias proporciones molares resultó
mayoritariamente agregada para la fosforilación impulsada por VEGF (IC: 0,799-1,167) y
mayoritariamente sinérgica para la formación de tubos impulsada por FGFb (IC:
0,469-0,741). En los modelos de xenoinjerto KP-1/VEGF o KP-1/FGF, lenvatinib,
everolimus y la combinación (vía oral, cada día x 14) inhibieron significativamente el
crecimiento tumoral en comparación con el vehículo.
- Además, la combinación de lenvatinib (7,5 mg/kg) y everolimus (15 mg/kg) mostró una
actividad antitumoral significativamente mayor que una dosis más elevada de lenvatinib
(10 mg/kg) o everolimus (30 mg/kg) en monoterapia.
- La inhibición vertical de las vías de señalización angiogénicas con lenvatinib (RTC) y
everolimus (mTOR) pueden contribuir a aumentar la actividad antiangiogénica por actuar
por partida doble en la vía mTOR-S6K-S6.
Adachi Y et al - resumen n. 3264
- La actividad antitumoral en dos modelos de xenoinjerto de CCR humano (A-498 y
Caki-1) se examinó para el tratamiento oral con lenvatinib (10 mg/kg), everolimus (30
mg/kg) y la combinación de lenvatinib y everolimus durante 1 o 2 semanas. Los efectos
antiangiogénicos y de antiproliferación tumoral se evaluaron con inmunohistoquímica
con anticuerpo anti-Ki67 y anticuerpo anti-CD31, respectivamente. La inducción de
apoptosis se detectó mediante la técnica TUNEL (marcado del extremo libre por dUTP
mediado por desoxinucleotidil transferasa terminal), un método para detectar
fragmentación del ADN por marcado del extremo terminal de ácidos nucleicos. También se
realizó el perfil de expresión genética de muestras tumorales por análisis con
microarray.
- La actividad antitumoral de la combinación de lenvatinib y everolimus fue superior a
la de cualquiera de los fármacos administrados en monoterapia en los modelos de
xenoinjerto A-498 y Caki-1. La combinación causó remisión tumoral y no produjo una
pérdida de peso destacable. El análisis IHQ reveló una reducción de la densidad de
microvasos en los grupos tratados con lenvatinib y con la combinación, así como una
reducción en la proporción de células proliferativas en los grupos tratados con
everolimus y con la combinación, en modelo A-498. En el ensayo TUNEL, se observó una
inducción significativa de apoptosis solo en el grupo tratado con la combinación. El
análisis del perfil de expresión de genes en tumores con xenoinjerto A-498 también
apoyó estos resultados: lenvatinib en monoterapia activa los genes relacionados con
hipoxia y everolimus reprime los genes relacionados con proliferación. La combinación
de estos 2 fármacos indujo mezclas de los cambios en la expresión de genes inducidos
por cada tratamiento individual.
Bibliografía
1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR 2016; #3263
2. SPC Lenvima. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: March 2016
(CONTINUA)
